К концу XIII века благодаря деятельности флорентийских торговцев шерстью и банкиров город разбогател и небольшой собор Санта Репарата уже не отражал нового статуса города. Влиятельные купцы Флоренции решили построить новый собор и пригласили для составления проекта архитектора Арнольфо ди Камбио в 1296 году. Ди Камбио использовал в своем проекте элементы как норманнской, так и готической архитектуры.

Первыми были построены широкий центральный неф, боковые нефы и восьмиугольный барабан в восточной части собора. Но в 1310 году работы были приостановлены из-за смерти ди Камбио. Строительство возобновилось лишь в 1330-х годах, когда для возведения колокольни был приглашен Джотто ди Бондоне. Он скончался в 1337 году, так и не завершив строительство колокольни, вошедшей в историю под названием Кампанила Джотто. Высотой 84 метра, она имеет квадратную форму и со всех сторон украшена шестигранными и ромбовидными медальонами работы Андреа Пизано, Луки делла Роббиа, Альберто Арнольди и других мастеров этой школы, а также нишами со статуями и глухими нишами. Кампаниллу достроили только лишь к 1359 году.

Несколько позже возобновилось строительство и остальных частей здания. Последние штрихи к работе над нефом и алтарной частью относятся к 1420 году, когда верхний ярус огромного восьмигранника барабана из зеленого и белого мрамора наконец достроили.

При проектировании купола, венчающего восьмигранник, возникла техническая проблема, так как власти не хотели оплачивать строительство высоких лесов. После жарких дискуссий был приглашен великий скульптор, архитектор и золотых дел мастер эпохи Возрождения Филиппо Брунеллески, обещавший обойтись при возведении купола без дорогостоящих подмостков. Мастер не раскрывал деталей своего замысла вплоть до его полного воплощения..

Работа по возведению купола началась в 1420 году. Брунеллески сконструировал купол (из положенного "в елку" кирпича), имеющий арочный каркас, состоящий из восьми угловых дуг с наклоном в 60 градусов и соединяющих их горизонтальных перемычек. Купол облицован кирпично-красными изразцами, контрастирующими с зеленым, красным и белым цветом облицованных мрамором стен. Вся эта громоздкая конструкция купола диаметром около 43 метров завершалась крошечной беломраморной ротондой фонаря со шпилем и медным шаром (после 1446 года).

По окончании великолепного купола Брунеллески убедили остаться и возглавить работу по строительству до ее полного завершения, и к моменту его смерти в 1446 году собор Санта Мария дель Фьоре был почти достроен.

В 1587 году был разрушен фасад собора, строительство которого было начато по проекту Арнольфо ди Камбио, но так и не было доведено до конца. С этого момента в течение почти трех веков предлагались различные проекты и проводились конкурсы на осуществление нового фасада собора. И, наконец, в 1871 году был одобрен проект архитектора Эмилио де Фабрис, завершившего работы в 1887 году. Фасад, который мы видим сегодня, разительно отличается от всех предыдущих вариантов. Он выполнен с применением одного и того же типа мрамора, но разных цветов: белого - из карьеров Каррары, зеленого - из Прато и розового - из Мареммы.

Над порталами в тимпанах представлены сюжеты из жизни Девы Марии. Фронтон центрального портала представляет Мадонну во славе. Соединительным звеном между боковыми и центральным окнами-розетками является фриз со статуями Апостолов и Девы Марии. Вверху над серией бюстов художников возвышается тимпан с барельефом, изображающим Отца Небесного.

Интерьер собора, выполненный в соответствии с архитектурными канонами итальянской готики, поражает протяженностью вертикального и горизонтального пространства. По своим размерам (длина - 153 метра; ширина в районе нефов - 38 метров и в районе трансепта - 90 метров) собор занимает четвертое место в мире. Пилоны, украшенные пилястрами, поддерживают огромные арки и перекрещивающиеся стрельчатые своды нефов. Вверху идет галерея, опирающаяся на консоли. В глубине открывается главный алтарь, работы Баччио Бандинелли, в окружении трех апсид, или кафедр, разделенных, в свою очередь, на пять отсеков. Пол выполнен в 1526-1660 годах из цветного мрамора архитекторами Баччио и Джулиано д'Аньоло, Франческо да Сангалло и другими мастерами.